Ein internationales Forscherteam unter der Leitung von Mitarbeitern der Johns Hopkins University und der University of Cambridge hat ein atemberaubend detailliertes Diagramm erstellt, das jede neurale Verbindung im Gehirn der Drosophila - Fruchtfliegenlarve nachzeichnet. Das resultierende, vollständige synaptische Schaltbild – oder Konnektom – stellt das erste überhaupt für ein ganzes Insektengehirn dar und ist größer und komplexer als zuvor beschriebene Konnektome. Die Arbeit stellt eine wertvolle Ressource für zukünftige experimentelle und theoretische Studien zu neuronalen Schaltkreisen und Gehirnfunktionen dar und könnte Wissenschaftler dem Verständnis der Denkmechanismen näher bringen. Die Arbeit kann auch Erkenntnisse liefern, die für zukünftige Technologien des maschinellen Lernens relevant sind.
„Wenn wir verstehen wollen, wer wir sind und wie wir denken, gehört es dazu, den Mechanismus des Denkens zu verstehen“, sagte Joshua T. Vogelstein, PhD, Co-Leiter der Forschung, ein biomedizinischer Ingenieur der Johns Hopkins University, der sich auf datengesteuerte Projekte spezialisiert hat, einschließlich Connectomics, das Studium der Verbindungen des Nervensystems. „Und der Schlüssel dazu ist zu wissen, wie sich Neuronen miteinander verbinden.“
Vogelstein ist Co-Seniorautor der von den Forschern in Science veröffentlichten Arbeit mit dem Titel „ Das Konnektom eines Insektengehirns “, in der sie zu dem Schluss kamen: „Zukünftige Analysen von Ähnlichkeiten und Unterschieden zwischen Gehirnen und künstlichen neuronalen Netzen können hilfreich sein beim Verständnis der Rechenprinzipien des Gehirns und inspirieren vielleicht neue Architekturen für maschinelles Lernen.“
Gehirne beinhalten Netzwerke miteinander verbundener Neuronen, und daher ist das Verständnis dieser Netzwerkarchitektur für das Verständnis der Gehirnfunktion unerlässlich, erklärten die Autoren. „Ein synapsenauflösendes Konnektom ist daher eine wesentliche Voraussetzung, um die Mechanismen der Gehirnfunktion zu verstehen.“
Die Co-Leiterin der Forschung Marta Zlatic, PhD, an der University of Cambridge und dem MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge, erklärte weiter: „Alle Gehirne sind ähnlich – sie sind alle Netzwerke miteinander verbundener Neuronen – und alle Gehirne aller Arten müssen Leistung bringen viele komplexe Verhaltensweisen: Sie alle müssen sensorische Informationen verarbeiten, lernen, Aktionen auswählen, sich in ihrer Umgebung zurechtfinden, Nahrung auswählen, ihre Artgenossen erkennen, Raubtieren entkommen usw. So wie Gene im gesamten Tierreich konserviert werden, denke ich, dass die grundlegende Schaltungsmotive, die diese grundlegenden Verhaltensweisen implementieren, werden ebenfalls konserviert.“
Der erste Versuch, ein Gehirn zu kartieren – eine 14-jährige Studie über den Spulwurm, die in den 1970er Jahren initiiert wurde, führte zu einer Teilkarte und einem Nobelpreis. Seitdem wurden in vielen Systemen, darunter Fliegen, Mäuse und sogar Menschen, partielle Connectome kartiert, aber diese Rekonstruktionen repräsentieren typischerweise nur einen winzigen Bruchteil des gesamten Gehirns. Umfassende Konnektome wurden nur für mehrere kleine Arten mit einigen hundert bis einigen tausend Neuronen in ihren Körpern erzeugt – einem Spulwurm, einer Seescheidenlarve und einer Larve des Ringelwurms. „Das Rekonstruieren und Korrekturlesen von Schaltkreisen aus größeren Gehirnen war eine große Herausforderung“, fuhren die Autoren fort. „Die synapsenauflösende Schaltung größerer Gehirne wurde daher nur unter Berücksichtigung ausgewählter Teilregionen angegangen.“
Zlatic fügte hinzu: „Die Art und Weise, wie der Schaltkreis des Gehirns strukturiert ist, beeinflusst die Berechnungen, die das Gehirn durchführen kann. Aber bis zu diesem Zeitpunkt haben wir die Struktur von keinem Gehirn gesehen, mit Ausnahme des Spulwurms C. elegans , der Kaulquappe einer niedrigen Chordate und der Larve eines marinen Ringelwurms, die alle mehrere hundert Neuronen haben. Das bedeutet, dass die Neurowissenschaften bisher meist ohne Schaltungskarten gearbeitet haben. Ohne die Struktur eines Gehirns zu kennen, raten wir, wie Berechnungen implementiert werden. Aber jetzt können wir anfangen, ein mechanistisches Verständnis davon zu gewinnen, wie das Gehirn funktioniert.“
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| Die Morphologien aller Gehirnneuronen, rekonstruiert aus einem elektronenmikroskopischen Volumen mit Synapsenauflösung (links), und die zugehörige Karte der synaptischen Konnektivität des gesamten Gehirns (rechts). [Michael Winding & Benjamin Pedigo] |
Das neu veröffentlichte Konnektom des Gehirns der Drosophila-melanogaster- Larve, das von diesem Team veröffentlicht wurde, stellt die vollständigste und umfangreichste Karte eines gesamten Insektengehirns dar, die jemals erstellt wurde. Es umfasst 3.016 Neuronen und jede der 548.000 Verbindungen zwischen ihnen. „Es ist 50 Jahre her und dies ist das erste Gehirnkonnektom“, sagte Vogelstein. „Dass wir das schaffen, ist ein Zeichen im Sand. Bis hierhin hat alles funktioniert.“
Die Kartierung ganzer Gehirne ist schwierig und extrem zeitaufwändig, selbst mit der besten modernen Technologie. Um ein vollständiges Bild auf zellulärer Ebene zu erhalten, muss das Gehirn in Hunderte oder Tausende einzelner Gewebeproben zerlegt werden, die alle mit Elektronenmikroskopen abgebildet werden müssen, bevor der mühsame Prozess der Rekonstruktion all dieser Teile Neuron für Neuron in ein vollständiges, genaues Porträt eines Gehirns.
Das Team wählte bewusst die Larve im 1. Larvenstadium der Fruchtfliege Drosophila melanogaster , weil diese Insektenart immer noch viel von ihrer grundlegenden Biologie mit dem Menschen teilt, einschließlich einer vergleichbaren genetischen Grundlage. Es hat auch ein reichhaltiges Lern- und Entscheidungsverhalten, was es zu einem nützlichen Modellorganismus in der Neurowissenschaft macht. „Seine Gehirnstrukturen sind denen der erwachsenen Drosophila homologund größere Insekten anderer Arten“, betonen die Autoren weiter. „Die Larve im 1. Larvenstadium hat bereits ein ebenso reichhaltiges Repertoire an adaptiven Verhaltensweisen wie das 3. Larvenstadium, einschließlich Kurz- und Langzeitgedächtnis, Wertberechnung und Handlungsauswahl.“ Und für praktische Zwecke kann das relativ kompakte Gehirn der Larve innerhalb eines angemessenen Zeitrahmens abgebildet und seine Schaltkreise rekonstruiert werden.
Trotzdem dauerte die Arbeit der University of Cambridge und Johns Hopkins 12 Jahre, wobei allein die Bildgebung etwa einen Tag pro Neuron in Anspruch nahm. Die Cambridge-Forscher erstellten zunächst die hochauflösenden Bilder des Gehirns und untersuchten sie manuell, um einzelne Neuronen zu finden, wobei sie jedes einzelne rigoros verfolgten und ihre synaptischen Verbindungen verknüpften. Das Cambridge-Team übergab die Daten dann an Johns Hopkins, wo das Team mehr als drei Jahre damit verbrachte, den von ihnen erstellten Originalcode zu verwenden, um die Konnektivität des Larvenhirns zu analysieren.
„Die größte Herausforderung bei dieser Arbeit bestand darin, das Gesehene zu verstehen und zu interpretieren. Wir waren mit einem komplexen neuronalen Schaltkreis mit viel Struktur konfrontiert“, bemerkte Zlatic. „In Zusammenarbeit mit den Gruppen von Professor Priebe und Professor Vogestein an der Johns Hopkins University haben wir Computerwerkzeuge entwickelt, um die relevanten Schaltungsmotive aus der Struktur zu extrahieren und vorherzusagen. Durch den Vergleich dieses biologischen Systems können wir möglicherweise auch bessere künstliche Netzwerke inspirieren.“
Die Johns-Hopkins-Forscher entwickelten Techniken, um Gruppen von Neuronen auf der Grundlage gemeinsamer Verbindungsmuster zu finden, und analysierten dann, wie sich Informationen durch das Gehirn ausbreiten könnten. Sie waren in der Lage, jedes Neuron und jede Verbindung zu kartieren und jedes Neuron nach seiner Rolle im Gehirn zu kategorisieren. „Wir haben einen Algorithmus entwickelt, um die gehirnweite Signalausbreitung über polysynaptische Bahnen zu verfolgen und die Feedforward- (von der Sensorik zur Ausgabe) und Feedback-Bahnen, die multisensorische Integration und die Wechselwirkungen zwischen den Hemisphären zu analysieren“, erklärten die Wissenschaftler.
Sie fanden heraus, dass die am stärksten ausgelasteten Schaltkreise des Gehirns diejenigen waren, die zu und von Neuronen des Lernzentrums führten. „Wir haben eine detaillierte Analyse der Schaltungsarchitektur des Gehirns durchgeführt, einschließlich Verbindungs- und Neuronentypen, Netzwerk-Hubs und Schaltungsmotiven … Die meisten In-Out-Hubs des Gehirns (73%) waren postsynaptisch zum Lernzentrum oder präsynaptisch zu den dopaminergen Neuronen, die Lernen vorantreiben.“
Die von Johns Hopkins entwickelten Methoden sind auf jedes Gehirnverbindungsprojekt anwendbar. „Der Ansatz und die Rechenwerkzeuge, die in dieser Studie entwickelt wurden, werden die Analyse zukünftiger Connectome erleichtern“, kommentierte das Team. Ihr Code steht jedem zur Verfügung, der versucht, ein noch größeres Tiergehirn zu kartieren, sagte Vogelstein und fügte hinzu, dass Wissenschaftler trotz der Herausforderungen voraussichtlich innerhalb des nächsten Jahrzehnts die Maus annehmen werden, obwohl das Mausgehirn auf etwa eine Million geschätzt wird mal größer als die der Fruchtfliegenlarve.
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| Ein Diagramm, das die Konnektivität darstellt, wobei Neuronen als Punkte dargestellt werden und Neuronen mit ähnlicher Konnektivität näher beieinander dargestellt werden. Linien stellen Verbindungen zwischen Neuronen dar. Der Rand der Figur zeigt beispielhafte Neuronenmorphologien. [Benjamin Pedigo] |
Andere Teams arbeiten bereits an einer Karte des erwachsenen Fruchtfliegengehirns. Co-Erstautor Benjamin Pedigo, ein Johns-Hopkins-Doktorand in Biomedizintechnik, erwartet, dass der Code des Teams dazu beitragen könnte, wichtige Vergleiche zwischen Verbindungen im Gehirn von Erwachsenen und Larven aufzudecken. Da Connectome für mehr Larven und andere verwandte Arten erzeugt werden, erwartet Pedigo, dass ihre Analysetechniken zu einem besseren Verständnis der Variationen in der Gehirnverdrahtung führen könnten. „Da in Zukunft mehr Gehirn-Connectome anderer Organismen kartiert werden, werden Vergleiche zwischen ihnen sowohl gemeinsame und daher potenziell optimale Schaltungsarchitekturen als auch die idiosynkratischen Architekturen aufdecken, die den Verhaltensunterschieden zwischen Organismen zugrunde liegen“, erklärten die Wissenschaftler.
Das Konnektom der Fruchtfliegenlarve wies Schaltungsmerkmale auf, die auffallend an prominente und leistungsstarke Architekturen für maschinelles Lernen erinnerten. „Einige der architektonischen Merkmale, die im Gehirn der Drosophila-Larve beobachtet werden, einschließlich mehrschichtiger Verknüpfungen und prominenter verschachtelter wiederkehrender Schleifen, finden sich in hochmodernen künstlichen neuronalen Netzwerken, wo sie einen Mangel an Netzwerktiefe kompensieren und willkürliche, aufgabenabhängige Berechnungen“, schrieben sie. Das Team geht davon aus, dass weitere Studien noch mehr Rechenprinzipien aufdecken und möglicherweise neue Systeme der künstlichen Intelligenz inspirieren werden. „Was wir über den Code für Fruchtfliegen gelernt haben, wird Auswirkungen auf den Code für Menschen haben“, sagte Vogelstein. „Das wollen wir verstehen – wie man ein Programm schreibt, das zu einem menschlichen Gehirnnetzwerk führt.“
Laufende Studien werden darauf abzielen, tiefer einzutauchen, um beispielsweise die Architektur zu verstehen, die für bestimmte Verhaltensfunktionen wie Lernen und Entscheidungsfindung erforderlich ist, und die Aktivität im gesamten Konnektom zu untersuchen, während das Insekt Dinge tut.